Distrofia muscular de Duchenne

¿Qué es la distrofia muscular de Duchenne?

La distrofia muscular de Duchenne (a veces denominada Duchenne o DMD) es una enfermedad genética rara y grave que tiene efectos graves en diferentes músculos del cuerpo, desde los músculos esqueléticos que apoyan el movimiento hasta los músculos vitales para las funciones esenciales del corazón y los pulmones. La enfermedad de Duchenne también puede tener efectos en el cerebro.

La enfermedad de Duchenne es causada por un error (mutación) en el gen de la distrofina, una proteína importante que es vital para la fuerza y la función muscular. Este error genético bloquea la producción de distrofina, lo que significa que los músculos se debilitan gradualmente y se dañan cada vez más con el tiempo. Como resultado, varios sistemas diferentes del organismo pueden verse gravemente afectados por la enfermedad de Duchenne.

La enfermedad de Duchenne progresa de manera diferente en cada persona, pero los síntomas suelen identificarse por primera vez en la primera infancia y empeoran con la edad. En los niños, la pérdida de músculo esquelético puede provocar primero debilidad en las caderas, los muslos, los hombros y la pelvis, lo que puede afectar a su movimiento y flexibilidad. Algunos niños también pueden tener la columna curvada (escoliosis), causada por los efectos de la enfermedad de Duchenne sobre el esqueleto. La pérdida muscular puede progresar a los brazos, la parte inferior de las piernas y el tronco en la adolescencia: la mayoría de las personas con enfermedad de Duchenne necesitan utilizar una silla de ruedas cuando tienen de 10 a 12 años. Cuando una persona con Duchenne alcanza los 20 años, los pulmones y el corazón también se ven afectados, lo que provoca dificultades respiratorias y, por lo general, una dependencia de la ventilación asistida (el uso de un dispositivo que sopla aire dentro y fuera de las vías respiratorias a presión). Inicialmente, la ventilación asistida puede ser necesaria solo durante la noche, pero finalmente los pacientes también pueden necesitarla durante el día. La falta de distrofina en el cerebro también se ha relacionado con dificultades de aprendizaje y conductuales, aunque su papel no se comprende por completo.

Los síntomas de Duchenne afectan a todos los aspectos de la vida diaria y deben tratarse cuidadosamente. Hasta hace poco, las personas con Duchenne a menudo solo vivían hasta la adolescencia antes de fallecer por una insuficiencia cardíaca y/o pulmonar. Sin embargo, las amplias mejoras en la atención han logrado que las personas con enfermedad de Duchenne ahora pueden disfrutar de vidas productivas y satisfactorias en la edad adulta.

¿Cómo se desarrolla la enfermedad de Duchenne en una persona?

El gen de la distrofina (el gen DMD) se encuentra en el cromosoma X. Los niños tienen solo una copia del cromosoma X (junto con un cromosoma Y), mientras que las niñas tienen dos copias. Sin la copia de respaldo que portan las niñas, una mutación en el gen DMD impide que la distrofina se produzca de manera eficaz en los niños, lo que produce Duchenne. Como resultado, la enfermedad de Duchenne afecta principalmente a los varones: 1 de cada 3500 a 5000 varones nacidos tiene Duchenne.

En 2 de cada 3 casos, la enfermedad de Duchenne se transmite a un niño de una madre portadora de un gen DMD mutado en un cromosoma X (véase el diagrama). Sin embargo, en 1 de cada 3 casos, la mutación de la distrofina ocurre espontáneamente (sin causa conocida) como un nuevo evento en las primeras etapas del embarazo. Por lo tanto, las mutaciones espontáneas también generan que las niñas tengan Duchenne, pero esto sucede en solo 1 de cada 50 millones de nacimientos femeninos.

¿Cómo se diagnostica Duchenne?

El diagnóstico de Duchenne se suele hacer en la primera infancia. Por lo general, a los niños se les diagnostica cuando tienen aproximadamente 4 años de edad. Esto puede suceder después de que los miembros de la familia o los profesores noten que el niño se está desarrollando de manera diferente en comparación con los niños a su alrededor: pueden tener dificultades para pararse, mantener el equilibrio, caminar y hablar. Sin embargo, a veces se puede llegar a un diagnóstico después de un análisis de sangre por una razón no relacionada.

En 95 de cada 100 casos, se utiliza una combinación de dos análisis de sangre para hacer un diagnóstico de Duchenne. La primera prueba pretende detectar si el niño tiene niveles altos de una proteína llamada creatina cinasa en la sangre. La creatina cinasa se puede encontrar en niveles de 10 a 100 veces más altos de lo normal en personas con enfermedad de Duchenne, a veces incluso más altos. La creatina cinasa se libera de las células musculares dañadas y los niveles altos pueden indicar que haya daño muscular a largo plazo debido a una afección de por vida como Duchenne o que simplemente hubo una lesión muscular a corto plazo.

Puede ser difícil hacer un diagnóstico de Duchenne solo con esta prueba, por lo que, en la segunda prueba, se examina el ADN en la sangre de un niño para confirmar si hay una mutación en el gen de la distrofina (prueba genética). Los médicos también pueden ver qué tipo de mutación ha afectado al gen, ya que esto puede afectar a los tratamientos disponibles.

A veces, se necesita una tercera prueba para confirmar un diagnóstico de Duchenne. En esta prueba, el médico debe tomar una pequeña muestra (biopsia) de músculo de una zona anestesiada para poder examinar las fibras musculares bajo el microscopio. Esta prueba permite a los médicos ver exactamente cuánta distrofina está produciendo el músculo, para que puedan decidir si los niveles son normales o más bajos de lo que se esperaría.

¿Qué significa ser portador de Duchenne?

Dado que el gen DMD de Duchenne se encuentra en el cromosoma X, solo las mujeres pueden ser portadoras de la enfermedad sin presentar todos los síntomas.

La mayoría de las mujeres que son portadoras no experimentan ningún síntoma de Duchenne, pero hay casos en los que se necesita atención médica. Aunque entre el 80 % y el 90 % de las mujeres portadoras no tienen ningún problema muscular, algunas pueden experimentar cierta debilidad muscular, cansancio (fatiga) o calambres y pueden beneficiarse del asesoramiento y el tratamiento de un especialista. Del mismo modo, hasta 1 de cada 2 mujeres portadoras puede experimentar cambios en la salud de su corazón, por lo que se recomiendan los chequeos regulares con un cardiólogo (especialista del corazón).

Las pruebas genéticas permiten identificar a las mujeres portadoras. Esto puede ser muy importante para las mujeres que tienen antecedentes de Duchenne en su familia, especialmente si están planeando tener hijos, ya sea por primera vez o un hermano para los hijos que ya tienen.

A las mujeres portadoras se les aconseja hablar sobre la planificación familiar con un asesor genético antes de concebir. Si una mujer es portadora de Duchenne, puede transmitir el gen mutado a su hijo. Si tuviera un hijo, habría una probabilidad de 1 entre 2 de que tuviera Duchenne y si tuviera una hija, habría una probabilidad de 1 entre 2 de que su hija fuera portadora de Duchenne.

Nadie puede controlar los genes que se transmiten a sus hijos, pero un asesor genético puede explicar las diferentes opciones disponibles para que las mujeres que son portadoras puedan tomar decisiones informadas sobre un posible embarazo.

¿Qué tratamientos hay disponibles para la enfermedad de Duchenne?

Aunque la atención a las personas con Duchenne ha mejorado en los últimos 30 años, todavía no existe cura para esta enfermedad. En cambio, se trata actualmente con un enfoque multidisciplinario. Esto significa que muchos profesionales sanitarios con diferentes especialidades, como cardiólogos (especialistas del corazón), neumólogos (especialistas del pulmón), logopedas, fisioterapeutas y nutricionistas, trabajan juntos para ayudar a controlar los síntomas de la mejor manera posible. Esto ayuda a las personas con Duchenne a tener una buena calidad de vida.

Se están realizando muchos ensayos clínicos para que los investigadores busquen diferentes formas de tratar la enfermedad de Duchenne. Muchos tratamientos son “específicos de la mutación”, lo que significa que están diseñados para tratar Duchenne causado por un tipo particular de error en el gen de la distrofina. Las pruebas genéticas confirman si las personas con Duchenne pueden utilizar estos tratamientos. Los ejemplos incluyen tratamientos de “omisión de exones”, diseñados para hacer que la maquinaria de construcción de proteínas en las células musculares “omita” las mutaciones de modo que se pueda hacer distrofina más pequeña, pero funcional, y tratamientos de “lectura de mutaciones sin sentido”, diseñados para hacer que la maquinaria de construcción de proteínas ignore las instrucciones defectuosas que bloquean la producción de distrofina.

Otras tácticas de investigación tienen como objetivo abordar directamente los errores en las instrucciones genéticas para la distrofina, con el fin de mejorar su producción por parte de las células musculares.

Uno de estos enfoques es la terapia génica, que se explica en este útil video. La terapia génica tiene como objetivo proporcionar a las células musculares las instrucciones genéticas faltantes para la distrofina usando un virus adenoasociado (AAV). El virus no puede causar la enfermedad, pero puede actuar como un mensajero para entregar nuevas instrucciones genéticas a las células musculares. Debido a que las instrucciones genéticas para la distrofina son tan largas, no hay suficiente espacio para todas ellas dentro del virus. Para superar esto, los investigadores han condensado las partes vitales, eliminando secciones que no son esenciales, para crear un conjunto más abreviado de instrucciones genéticas para una versión más pequeña de distrofina (microdistrofina) que debería funcionar de la misma manera.

La edición génica es un enfoque diferente que utiliza “tijeras moleculares” (tecnología conocida como CRISPR/Cas9) para eliminar o reemplazar instrucciones defectuosas dentro del gen de la distrofina mutado.

Aún no se ha aprobado ningún enfoque genético para su uso en personas con Duchenne: los investigadores deben confirmar primero que son seguros y eficaces en los ensayos clínicos.

Otro enfoque de tratamiento tiene como objetivo preservar el tejido muscular e incentivar el crecimiento muscular mediante el uso de esteroides para minimizar la inflamación y la cicatrización (fibrosis). Dado que los esteroides están relacionados con muchos efectos secundarios si se usan durante mucho tiempo, los investigadores continúan buscando esteroides nuevos alternativos que sean más seguros para el uso a largo plazo en personas con Duchenne.

No todos los ensayos clínicos obtienen resultados positivos, pero los ensayos negativos siguen ayudando a los investigadores a aprender más sobre la enfermedad de Duchenne y cómo se puede tratar. El tratamiento experimental de Roche llamado taldefgrobep alfa (también conocido como RO7239361/RG6206 y antimiostatina) se diseñó para bloquear la actividad de una proteína llamada miostatina. En personas sanas, la miostatina impide que los músculos se desarrollen demasiado. Los investigadores esperaban que el bloqueo de la miostatina mejorara el desarrollo muscular en personas con Duchenne. El programa de ensayos clínicos para RO7239361/RG6206 incluyó dos estudios: THUNDERJET y SPITFIRE. Ambos ensayos se interrumpieron debido a la falta de eficacia del tratamiento (no funcionó tan bien como se esperaba).

¿Cuál es el pronóstico para la enfermedad de Duchenne?

El desarrollo de un nuevo tratamiento es un proceso complicado. Pueden pasar muchos años entre los experimentos de laboratorio iniciales y la aprobación de un fármaco para su uso en pacientes. Esto puede ser increíblemente frustrante y perturbador para las familias, sobre todo teniendo en cuenta enfermedades progresivas como Duchenne. El panorama terapéutico de Duchenne se ha ampliado radicalmente en los últimos años y se espera que estos avances continúen gracias a la gran cantidad de ensayos clínicos que actualmente abordan enfoques novedosos.